LA RISERVA OVARICA
Ad oggi non esistono indici universalmente riconosciuti di fertilità ovulatoria; è però possibile ottenere informazioni, con buona approssimazione, sulla riserva ovarica cioè il probabile stato di fertilità e sulla previsione di risposta ai trattamenti farmacologici di stimolazione dell’ovulazione.
Per riserva ovarica si intende il patrimonio follicolare, e quindi ovocitario, presente in un determinato momento della vita di una donna. Essa esprime due aspetti strettamente correlati:
• La quantità ovocitaria cioè il numero di follicoli presenti nell’ovaio. Questo parametro è correlato alla durata della vita riproduttiva e determina l’età nella quale una donna entrerà in menopausa a causa dell’esaurimento follicolare. Donne della stessa età hanno un patrimonio follicolare differente e questo giustifica la grande variabilità del range di normalità della menopausa che si estende per un periodo di circa 18aa dai 40 a 58 aa di età.
• La qualità ovocitaria, parametro quest’ultimo correlato alla fertilità e di più difficile valutazione. Secondo la cosiddetta teoria della ‘linea di produzione’ di Henderson e Edwards (1968) la qualità ovocitaria sarebbe stabilità nel corso della vita fetale e gli ovociti geneticamente e strutturalmente più stabili verrebbero resi disponibili nei primi anni di vita riproduttiva mentre quelli di bassa qualità verrebbero usati prevalentemente nel corso degli ultimi anni riproduttivi. Ne consegue che l’invecchiamento femminile è correlato ad una progressiva difficoltà a concepire.
Gli ovociti si formano solo durante la vita fetale. Alla 20° settimane il numero dei follicoli si è già costituito (6-7.000.000 di follicoli primordiali) ed inizia un lento ma inesorabile progressivo esaurimento che porta alla nascita ad un numero di follicoli primordiali pari a circa 700.000 – 1.000.000 • Nella donna adulta il tasso di consumo di follicoli non è costante ma accelera con l’età: già solo a 30aa residua nelle ovaie il 12% del patrimonio follicolare presente alla nascita ed a 40aa tale percentuale si abbatte a circa il 3%.
Il patrimonio follicolare potrebbe essere notevolmente ridotto anche in donne più giovani in caso di patologie concomitanti, ad esempio in caso di pregressa asportazione di tessuto ovarico (asportazione di cisti ovariche, endometriomi, neoplasie borderline, cisti dermoidi) oppure in pazienti con familiarità per menopausa precoce od ancora in caso di precedente radioterapia pelvica o chemioterapia. In queste ed altre condizioni, che possono essere responsabili di una ridotta fertilità ovarica, è opportuno valutare tempestivamente la riserva ovarica di una donna, al fine di offrire risposte diagnostiche adeguate ed altrettanto adeguati trattamenti terapeutici.
Diversi sono i settori dell’ostetricia e della ginecologia che possono beneficiare della valutazione della riserva ovarica. Di particolare interesse è il suo impiego in campo chirurgico ed oncologico. Nello specifico, è buona norma indagare la riserva ovarica di una donna in cerca di prole prima di sottoporla a chirurgia ovarica, con lo scopo di valutare il suo stato di fertilità e per non incorrere nel rischio di ridurre drasticamente la sua capacità riproduttiva. Anche in campo oncologico è opportuno considerare questi aspetti poiché, se i tempi lo permettono, potrebbe essere presa in considerazione l’opportunità di preservare la fertilità di quella donna, tramite il congelamento di ovociti da eseguirsi unicamente prima di chemio e/o radioterapia.
Nelle coppie infertili, invece, la valutazione della riserva ovarica dovrebbe essere sempre eseguita quando la donna ha più di 38 anni di età, indipendentemente dalla qualità dei suoi cicli mestruali poiché i tempi di intervento, la scelta delle tecniche di fecondazione assistita e dei trattamenti farmacologici potrebbero essere diversi a seconda del tipo di risposta ottenuta, permettendo così di privilegiare la personalizzazione dei trattamenti stessi.
Attualmente la riserva ovarica viene valutata tramite:
• Dosaggio dei livelli basali di FSH (da eseguire tra 2°-5° giornata del ciclo mestruale)
• Dosaggio dei livelli di ormone anti-mülleriano (AMH)
• Conta dei follicoli antrali e calcolo del volume ovarico ovaia nei primi giorni del ciclo mestruale (2°-5° giornata)
Dosaggio dell’ormone follicolo-stimolante (FSH)
L’FSH e l’LH (ormone luteinizzante) sono prodotti dalla ghiandola ipofisaria che si trova alla base del cranio, dietro la radice del naso. La loro funzione è quella di indurre lo sviluppo e la maturazione dei follicoli ovarici.
Quando l’ovaio risponde correttamente allo stimolo con un adeguato reclutamento e sviluppo follicolare, la concentrazione ematica del FSH nei primi giorni di ciclo sarà nella norma; se invece l’ovaio non produce follicoli (a causa, ad esempio, di una riduzione della sua riserva) il valore di FSH risulterà aumentato. Poiché la produzione di questo ormone varia nelle diverse fasi del ciclo ovarico, l’unico momento utile per valutarne i suoi livelli basali è tra il 2° ed il 5° giorno del ciclo mestruale.
Oltre che variare nelle diverse fasi del ciclo ovarico, le concentrazioni nel sangue di questo ormone variano anche fra un ciclo mestruale e l’altro. Quindi, seppur con i limiti legati alle sue variazioni mensili, un valore aumentato di FSH suggerisce una possibile riduzione della riserva ovarica e quindi la necessità di ulteriori approfondimenti.
Dosaggio dell’ormone ormone anti-Mülleriano (AMH)
Il dosaggio dell’ormone anti Mulleriano (AMH o MIS Mullerian Inhibiting Substance) è certamente il più innovativo test diagnostico nella valutazione della riserva funzionale ovarica. Si tratta di una glicoproteina codificata nel braccio corto del cromosoma 19 responsabile della regressione dei dotti di Muller nei feti di sesso maschile. Nell’adulto l’AMH è prodotto nel maschio nelle cellule del Sertoli e nella femmina nelle cellule della granulosa. Nella donna i livelli ematici di AMH sono estremamente bassi alla nascita per poi aumentare dopo la pubertà, esso infatti è prodotto dalle cellule della granulosa dei follicoli antrali prima del fenomeno della dominanza; l’AMH blocca lo sviluppo dei follicoli primordiali e preantrali ed è quindi classificabile come uno dei pochi fattori di regolazione negativa dell’ovulazione inoltre non è prodotto dai follicoli atresici e la sua sintesi è bloccata sia dall’FSH che dai livelli di estradiolo e progesterone.
L’AMH, a differenza degli altri indici ormonali di riserva ovarica, non subisce variazioni di rilievo nelle varie fasi del ciclo e ciò è dovuto verosimilmente alla crescita continua dei follicoli preantrali. I livelli di AMH decrementano progressivamente con la riduzione del numero dei follicoli preantrali sino a diventare indosabili in menopausa così come in caso di ovariectomia bilaterale. La riduzione dei suoi livelli in una fase di deplezione ovarica iniziale consente un’aumento del reclutamento costante dei follicoli.
In questa fase l’inibina e l’FSH restano ancora stabili per modificarsi solo successivamente con la netta riduzione dei follicoli antrali e preantrali. Pertanto l’AMH presenta un andamento nel tempo lineare e correlato con il numero di follicoli preantrali ed appare un indice più precoce ed affidabile rispetto ai tradizionali markers ( età, conta follicoli antrali, volume ovarico, FSH ed E2 al 2-5 giorno del ciclo) per la valutazione sia quantitativa che qualitativa della riserva ovarica.
Un ulteriore ruolo dell’AMH è quello di costituire un fattore di valutazione prima di approntare un ciclo di fecondazione medicalmente assistita, recenti evidenze infatti dimostrano come i livelli di AMH nelle donne con buona risposta all’induzione con FSH siano più alti di quelli di donne con scarsa risposta, nonché che i valori pre induzione dell’AMH siano maggiormente predittivi degli altri indici solitamente utilizzati per valutare la risposta in un ciclo di stimolazione ovarica.
Infine l’AMH può essere utilizzato per meglio valutare la policistosi ovarica, infatti le donne con PCOS hanno aumentati livelli di AMH e da alcuni autori è stato ipotizzato un suo ruolo nella patogenesi dell’anovulazione PCOS correlata forse per un’azione paracrina dell’AMH stesso cha da un lato blocchi il reclutamento follicolare e dall’altro riduca la responsività dei follicoli preantrali e antrali all’FSH.
Conta dei follicoli antrali e calcolo del volume ovarico
E’ un’indagine ecografica transvaginale che rappresenta un ottimo indice per la valutazione della riserva ovarica. Deve essere eseguita nei primi giorni del ciclo mestruale (dal 3° al 5° giorno) quando è possibile osservare i follicoli denominati antrali (sono follicoli di diametro compreso tra i 2 e i 6 mm). Pur in assenza di un accordo sui valori soglia, in condizioni di buona fertilità si osservano in genere almeno 7 follicoli antrali ed ottime chance riproduttive con conteggi follicolari maggiori di 12. Per quanto concerne il volume ovarico, viene considerato ottimale quando attorno ai 6-7 cm3.
